Crianças com Síndrome de Down (SD) têm um risco substancialmente aumentado de desenvolver leucemias, especialmente leucemia mieloide aguda (LMA) e leucemia linfoblástica aguda (LLA). Este capítulo aborda os aspectos epidemiológicos, genéticos e clínicos dessas neoplasias na população pediátrica com SD, destacando a mielopoiese anormal transitória (MAT), que pode preceder a LMA. Por meio de revisão integrativa da literatura, discute-se a interação entre a trissomia do cromossomo 21 e mutações somáticas como fatores-chave na patogênese. Os avanços terapêuticos e os desafios prognósticos também são discutidos.